Em 1984 transferiu-se à Rede Globo para atuar na novela Corpo a Corpo. Em 1986, participou da primeira fase da novela Sinhá Moça, na pele do escravo branco Rafael.
Ficou afastado das novelas por seis anos. Neste período trabalhou como dublador profissional.
Em 1990 fez sua estréia no cinema com o longa dos Trapalhões, Uma Escola Atrapalhada.
Em 1992 retornou à Globo definitivamente, tendo participado da novela Pedra sobre Pedra. Mesmo não possuindo um contrato com o canal, é a única emissora de televisão aberta pra qual presta trabalhos. No ano seguinte esteve em Olho no Olho e, em 1994, viveu um dos personagens centrais da novela Tropicaliente. Depois, participou do grande sucesso A Próxima Vítima.
Em 1997 iniciou uma sequência de personagens na televisão, entre eles, o Tenente Luís do filme Guerra de Canudos (filme), e o atormentado Emanuel da novela A Indomada. Em 1999 protagonizou a minissérie O Auto da Compadecida, na pele do nordestino Chicó, juntamente com o ator Matheus Nachtergaele e, em seguida, co-protagonizou a novela Força de um Desejo, como Abelardo Sobral. Esta seria sua última atuação em novelas, desde então, Selton tem se dedicado inteiramente ao cinema, limitando-se a participações em minisséries e seriados da Globo.
Em 2000 protagonizou a minissérie A Invenção do Brasil, feita em comemoração aos 500 anos do Brasil e, em 2001, co-protagonizou a minissérie Os Maias. Posteriormente, integrou o elenco da terceira temporada do seriado Os Normais e, em 2004, protagonizou a série Os Aspones, ao lado de nomes, como Andréa Beltrão, Drica Moraes, Marisa Orth e Pedro Paulo Rangel.
A partir de 2004 passou a apresentar o programa Tarja Preta, veiculado no Canal Brasil, onde entrevista profissionais do cinema e de cultura.
Em 2007 protagonizou a série O Sistema, junto com Zezé Polessa, Ney Latorraca e Graziela Moretto. No mesmo período, contribuiu financeiramente para que o filme O Cheiro do Ralo, do qual é protagonista, saísse do papel.
Em 2008 e 2009 atuou no cinema em duas histórias baseadas em fatos reais, sendo no papel de um ex-traficante carioca em Meu Nome Não É Johnny e Jean Charles, onde deu vida ao brasileiro assassinado no metrô de Londres pela polícia, ao ser confundido com um terrorista. Em 2008 se aventurou também como diretor, primeiro com o curta-metragem Quando o Tempo Cair, produzido por Adriano Lírio e posteriormente no longa Feliz Natal, produzido por Vania Catani.
Trabalhou também com dublagem e dirigiu clipes musicais da banda Ira!, o cantor Nasi (ex-Ira) e Ana Cañas. O clipe da música Corpo Fechado (cantor: Nasi; diretor: Selton Mello), foi indicado ao MTV Video Music Brasil
No teatro, fez peças como Esperando Godot, direção de José Celso Martinez Corrêa e "Zastrozzi", direção de Selton Mello e Daniel Herz.
